作為全球第一大癌種的乳腺癌，每年新發(fā)病例每年超300萬。在乳腺癌患者中，約70% 為雌激素受體（estrogen receptor，ER）陽性、人表皮生長因子受體2陰性（HER2-）。在中國，乳腺癌的發(fā)病率也呈現(xiàn)逐年上升的趨勢。傳統(tǒng)的內(nèi)分泌治療通過抑制雌激素的合成或阻斷ER的活性來抑制腫瘤生長。雌激素受體調(diào)節(jié)劑（selective estrogen receptor modulator，SERM)他莫昔芬(tamoxifen)，芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitors, AI)如來曲唑、阿那曲唑等，雌激素受體降解劑（selective estrogen receptor down-regulators or degraders，SERD)氟維司群(fulvestrant）等是乳腺癌內(nèi)分泌治療的基本藥物。

但部分患者會因內(nèi)分泌治療耐藥出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)、進(jìn)展。耐藥通常由多種機(jī)制驅(qū)動，ERα 編碼基因ESR1突變是常見的原因之一。因此ER是乳腺癌藥物研究中一個重要靶點(diǎn)。
 

 雌激素受體及其信號通路 

 

雌激素受體ER屬于核受體超家族，是配體依賴的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子。研究表明，ER在所有脊椎動物及部分無脊椎動物體內(nèi)均有表達(dá)。ER 位于細(xì)胞膜、細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核，根據(jù)ER所在位置的不同可分為兩大類：一類是位于細(xì)胞核內(nèi)的ER，其被稱為經(jīng)典的核受體，包括ERα和ERβ，它們可通過對特異性靶基因的轉(zhuǎn)錄的調(diào)控發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)；第二類為位于質(zhì)膜的膜性受體，包括經(jīng)典核受體的膜性成分及G蛋白偶聯(lián)受體家族的GPR30（GPER-1）、Gaq-ER和質(zhì)膜相關(guān)的ER（ER-X），它們可通過第二信使調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄，間接地發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。

當(dāng)雌激素（E2）結(jié)合或經(jīng)細(xì)胞激酶磷酸化后，ERα在生長因子受體刺激下被激活并轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核。在那里，ERα同源二聚體通過雌激素反應(yīng)元件（EREs）直接或間接結(jié)合DNA，或與AP1、SP1等其他轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，后者通過血清反應(yīng)元件（SREs）與DNA相互作用。這即為ERα的基因組作用，可調(diào)控靶基因轉(zhuǎn)錄。ERα還可錨定于膜上并與G蛋白（Ga）或GF受體相互作用。ERα激活進(jìn)而參與第二信使（如cAMP）生成及PI3K/AKT或Ras/MAPK等信號通路的激活。這種非基因組作用最終導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子激活，參與細(xì)胞增殖與存活的調(diào)控。

  ER和乳腺癌  
 

      在過去的幾十年中，ER在前列腺癌、結(jié)腸直腸癌和乳腺癌等各種癌癥中的作用已被深入研究。研究表明，雌激素受體不僅會介導(dǎo)乳腺癌的發(fā)生，而且在許多其他的人類病理（如心血管疾病、骨質(zhì)疏松癥和肥胖、阿爾茲海默癥、自身免疫性甲狀腺疾?。┲邪l(fā)揮作用。

雌激素受體ER高度參與內(nèi)分泌活動和紊亂，并在乳腺和子宮中起著至關(guān)重要的作用。研究表明，ERα在正常乳腺上皮中的表達(dá)率不超過10％，但在乳腺腫瘤中約占50%~80%。此外，ERβ的表達(dá)與人類乳腺腫瘤中細(xì)胞增殖標(biāo)志物Ki67和細(xì)胞周期蛋白A升高有關(guān)，ERβ的水平在正常乳腺組織中較高，并且隨著腫瘤從早期浸潤腫瘤發(fā)展為腫瘤而降低。在人乳腺癌細(xì)胞系MCF-7中，ERα的DBD結(jié)構(gòu)中Arg260的甲基化可以觸發(fā)含有ERα、SRC、黏附激酶FAK和磷酸肌醇3-激酶PI3K的p85亞基的細(xì)胞質(zhì)復(fù)合物的形成，以響應(yīng)雌二醇E2。隨后這個大分子復(fù)合物激活下游絲氨酸/蘇氨酸激酶AKT信號通路，導(dǎo)致細(xì)胞增殖和細(xì)胞存活。

晚期乳腺癌患者內(nèi)分泌治療常存在耐藥，耐藥通常由多種機(jī)制驅(qū)動，ERα編碼基因 ESR1 突變是常見的原因之一。晚期乳腺癌患者經(jīng)芳香化酶抑制劑（AI）治療后，約20% ~ 40%患者出現(xiàn) ESR1 突變，其發(fā)生率因轉(zhuǎn)移灶位置而異。ESR1突變多位于配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域，最常見的突變類型是D538G和Y537S。ESR1 配體結(jié)合域突變后，無需雌激素也可激活 ER 及其信號通路。在臨床前研究中，氟維司群對 ESR1 突變體較野生型敏感性顯著下降。因此，開發(fā)能夠克服耐藥問題的新藥物，一直是乳腺癌治療領(lǐng)域的研究重點(diǎn)。